抗菌药物临床应用的基本原则(3)
5抗菌药物联合应用
联合抗菌治疗大都根据体外药敏试验(极少数经动物实验)证实,可能因个体差异、药物动力学的不同、药物间的相互作用等因素的影响,使临床疗效与药敏结果出现较大差异,因此联合抗菌治疗更要有明确的指征。多数感染用1种抗菌药物即可控制,联合用药仅适用于少数情况,一般用二联即可,三联、四联并无必要。联合用药中至少要有1种抗菌药物对病原菌具有良好的抗菌活性,另1 种也非细菌对之高度耐药者。作用机制相同的抗菌药物不宜合用,以免增加毒性反应,或因竞争同一靶位而出现拮抗现象[4,5],抗菌药物合理选择见表3[6]。
5.1 联合抗菌治疗的协同机制
5.1.1 协同机制 两者的作用机制相同,但作用于不同的环节,如磺胺药与TMP的合用,可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断,抗菌作用增强,抗菌谱也有扩大。氨苄西林主要作用于青霉素结合蛋白3、而美西林作用于青霉素结合蛋白2,二者联合应用可获得协同作用,与头孢菌素类联合也可取得同样效果。
5.1.2 细胞壁或细胞膜的渗透性改变 青霉素类使细菌细胞壁合成受阻,使氨基糖苷类易于进入细胞而发生作用,二者联合用以治疗肠球菌感染可获得较好效果。
5.1.3 酶抑制剂的应用 许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药,主要是细菌产生的β-内酰胺酶使上述抗生素水解失活。目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂,与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂,可保护β-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感。
5.2 联合抗菌治疗的适应证
5.2.1 病因未明的严重感染 当病情危重不宜等待时,可在采取有关标本进行细菌培养后立即给予抗菌药物联合应用,选用药物的抗菌谱宜广,以后根据培养与药敏结果进行调整。
5.2.2 单一抗菌药物不能控制的严重感染 如化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎及败血症,宜采用杀菌剂联合治疗。
5.2.3 单一抗菌药不能控制的混合感染 如肠穿孔所致的腹膜炎及胸、腹严重创伤后,致病菌常有需氧菌(大肠杆菌、产气杆菌、肠球菌属等)和厌氧菌(脆弱类杆菌、消化球菌、消化链球菌等),可联合应用β-内酰胺类与克林霉素或甲硝唑加氨基糖苷类等药。
5.2.4 较长期用药可能产生耐药者 主要见于结核病的治疗。
5.2.5 其他 如两性霉素B与氟胞嘧啶、利福平合用治疗深部真菌病等,可减少前者剂量而减轻副作用。
5.3 可能有效的联合抗菌治疗 一般按作用机制,将抗菌药物分为4类:繁殖期杀菌剂、静止期杀菌剂、快效抑菌剂、慢效抑菌剂。第1,2类合用常可获得协同作用,这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后,使第2类药物易于进入细胞质所致,这是经典性的联合用药法。第3类药物可迅速阻断细胞蛋白质合成,使细菌处于静止状态,因此,与第1类药物合用时有导致其抗菌活性减弱的可能。第3类与第2类合用常可获得累加或协同作用。第3类和第4类合用常可获得累加作用。第4类药对第1类药无重要影响,合用后能产生累加或无关作用。以上结果均为实验室试验取得,与临床实际情况有很大不同。联合后所产生的结果,可因不同菌种和菌株而异,另外,给药剂量大小和给药顺序也有较大的影响,如第1类青霉素与第3类氯霉素联合应用时,如氯霉素的应用先于青霉素,或同时应用,则可出现青霉素和抗菌活性减弱的拮抗作用,如先用青霉素,继而用氯霉素,则不会出现这一现象。