干细胞移植在肝硬化中的临床研究进展
肝硬化随着病程的进展,不仅表现为肝脏本身功能的恶化,还有不断出现的其他系统或其他器官的诸多并发症,当前对于终末期肝硬化的最有效治疗手段为肝脏移植,但由于供体缺乏、手术相关并发症发生率高、抗宿主反应、医疗花费高等缺点,应用范围有限。
有研究表明,间充质干细胞(MSC)移植治疗可减轻患者炎症和组织损伤,临床疗效显著,又因MSC具有来源广、弱表面抗原性、免疫原性低等诸多优势,被广泛应用 到肝脏疾病的治疗中。
脐带间充质干细胞是一类具有多向分化潜能的成体干细胞,能够定向分化为肝实质细胞,并且具有免疫调节、营养因子分泌等功能,因此,能够抑制免疫反应、促进肝细胞再生、缓解肝纤维化进展以及提升肝功能。另外,与骨髓间充质干细胞相比,脐带间充质干细胞来源丰富、收集过程无创、安全性较高,越来越多地引起了人们的关注。
基础研究
Tsai等将hUC-MSCs注入到大鼠肝硬化模型的肝脏内,发现大鼠的肝脏炎症减轻明显,肝脏功能改善,且促进了肝脏分化再生。
干细胞治疗肝硬化作用机制
通过目前国内外许多的基础研究,我们对hUC-MSCs移植治疗肝硬化的作用机制得到了一定程度的认识:hUC-MSCs归巢定植于受损肝脏中,通过分泌可溶性相关细胞因子,高表达金属蛋白酶,降解过量的细胞外基质,直接分化、旁分泌或细胞融合等一系列复杂机制抑制肝脏纤维化的发展,促进肝硬化的逆转。
干细胞治疗肝硬化的临床研究进展
干细胞移植途径:临床上hUC-MSCs治疗肝硬化时,细胞输入通道主要包括肝动脉、门静脉、外周静脉、肝内或脾内注射。
肝动脉:Laio等在应用BMSC治疗肝硬化的临床试验中,选择经肝动脉输注干细胞,结果显示干细胞治疗组的患者在治疗后12周血清Alb、TBil等多项指标得到明显改善。
门静脉:Salama等在研究中对90例肝硬化患者进行超声引导下经门静脉注入干细 胞,术后患者未发生肝门部胆管损伤、出血等并发症。试验结果表明门静脉输注 hUC-MSCs后能明显改善肝硬化患肝功能。
外周静脉:Mohamadnejad等的一项hUC-MSCs治疗肝硬化的随机对照研究中,试验组患者均通过肘部静脉输注自体BMSC,结果表明经外周静脉输注hUC-MSCs后可以一定程度改善患者肝功能。
肝内或脾内注射:Amer等在一项40人参与的病例对照研究中,试验组20人予以 hUC-MSCs治疗,其中10人经脾脏内注射干细胞,其余10人则行肝内注射。结果显示经两种途径治疗后,肝硬化患者Alb和终末期肝病模型( MELD) 评分得到了明显改善。作者指出两种途径在疗效上并无差异,但经脾脏注射操作更加方便。
干细胞输入剂量
MSCs治疗肝硬化的有效性已得到临床试验的证实。
目前开展的MSCs治疗肝硬化的临床试验中使用的干细胞输注剂量大致呈三个梯度,分别是MSCs≤5×10^7、5×10^7<MSCs≤4×10^8和MSCs>4×10^8。
Suk等在一项MSCs治疗肝硬化的临床随机对照研究中,选择经肝动脉输注5×10^7个MSCs,结果显示患者ALT、AST、TBil、Alb治疗前后改善程度在试验组和对照组间无明显差异。
Salama等在MSCs治疗肝硬化时,向患者输注5×10^7个MSCs,治疗前后患者Alb、ALT、AST、TBil得到明显改善。
Amer等向肝硬化患者肝内或皮内直接注射2×10^8个MSCs,治疗后随访显示肝硬化患者治疗前后Alb和MELD评分得到了明显改善。
上述许多的研究均提示,hUC-MSCs移植治疗在修复、再生损伤的肝细胞中起着良好的治疗作用,且接受治疗的肝硬化患者的临床表现及一般情况好转,肝功能稳步改善,门静脉压力逐渐降低,生存率得到提高, 其治疗肝纤维化的疗效是肯定的。
未来展望
虽然,大量基础研究及临床资料表明hUC-MSCs在临床应用中前景广阔,但干细胞移植技术临床应用的安全性还需要更多的临床数据支持,随着对干细胞移植技术进一步了解及深入的研究, 干细胞治疗有望在肝硬化的治疗方面发挥更大的作用。