兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要(2)
数据要素 | 实验动物 | 靶动物 |
A.影响疾病或状态的CBRN的试剂的特性 | ||
1.激发物质 | ||
2.病原性决定因子 | ||
3.暴露途径 | ||
4.暴露量 | ||
B.宿主易感性和对病原性物质的反应 | ||
C. 疾病的自然病程:病理生理的可比性 | ||
1.疾病/状态发作的时间 | ||
2.疾病/状态发展的时间进程 | ||
3.临床表现(体征和症状) | ||
D.治疗干预的触发点 | ||
E.医学干预的特征 | ||
1.产品类别 | ||
2.作用机理 | ||
3.体外活性 | ||
4.在疾病/相似的病理生理学状态下的活性 | ||
5.健康实验动物/靶动物药代动力学 | ||
6.在受影响的实验动物/靶动物药代动力学/药效动力学 | ||
7.与可能合并使用的药物制剂PK的相互作用 | ||
8.与可能联合应用的药物制剂的协同或拮抗作用 | ||
F. 实验动物药效研究实验设计上的考量 | ||
1.终点 | ||
2.治疗干预的时间选择 | ||
3.给药途径 | ||
4.给药方案 | ||
靶动物安全性信息 |
注:CBRN指相当明确的(化学的、生物的、放射的、核的)物质。
简述和评价使用的动物模型、试验方法、给药途径、给药剂量、次数等。
评述主要指标的研究结果和可能提示的临床意义,项目包括:药物的起效时间和持续时间、活性强度,量效关系,有效剂量(IC50或EC50)等;主要药效学试验结果是否能够充分支持所拟定的临床适应证以及提供的作用机理研究资料是否对下结论可作出科学合理的评价。体外实验所用的药物剂量在体内是否可以达到此药物水平。
(二)微生物敏感性试验
由于抗菌药和抗寄生虫药在兽药中的重要地位,将微生物敏感性试验单独列于农业部公告第442号的注册资料项目的第20项。
应考察受试物对常见临床分离菌株和致病菌标准株的微生物敏感性试验资料,考察受试药品的耐药情况,对临床有效性提供数据支持。临床分离株采样应有地区代表性和数量代表性,至少每个区域应有50株临床分离株,并将临床分离株的敏感性和标准株的敏感性进行对比,以便考察和指导临床用药状况。
(1)药物敏感性试验现在常用的标准方法是美国临床实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute,NCCLS)出版的《PerformanceStandards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for BaterialIsolated from Animals 》和《Performance Standards forAntimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Testing》,该书介绍了药敏实验琼脂稀释法和肉汤稀释法的标准操作规程及判定标准。
(2)应根据药物的敏感性实验确定药物对各类细菌的最小抑菌浓度(MIC50、MIC90),所测定试验菌株应有地区和数量的代表性。
(3)对于复方抗菌药物,应按棋盘法设计,一般采用微量肉汤稀释法测定不同抗菌药物浓度组合的抗菌效应,计算抗菌指数FIC(FIC=A药联合时的MIC/A药单测时的MIC+B药联合时的MIC/B药单测时的MIC),从而判定抗菌药物的联合效应,FIC≤0.5为协同作用,0.5≤FIC≤1为相加作用,1≤FIC≤2为无关作用,FIC>2为拮抗作用。对于复方抗菌药物的设计,原则上应要求有协同作用。
抗寄生虫药同样要考察药物的抗寄生虫谱,药物对寄生虫的敏感性和耐药性情况。
三、临床前试验研究
(一)基本要求
1.单次给药毒性研究
《兽药进行毒性指导原则》只有改进寇氏法一种方法,而单次给药毒性试验可根据药物结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症等采用其他试验方法(如近似致死量法、最大给药量法、最大耐受量法、固定剂量法、上下法(序贯法)、累积剂量法(金字塔法)、半数致死量法等),设计适宜的试验方案,并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。
了解实验动物一次性或24h内多次给予受试物后在短时间内所表现的毒性反应和毒性参数,单次给药毒性试验不一定非得给出半数致死剂量(LD50)值,但LD50是后期毒性试验剂量设计的参考依据。
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