兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要(8)
(9)样本容量样本容量根据处理的PK参数(如Cmax)均值的最大方差或/和偏差预计达到生物等效所必需的动物数量,所计算的样本容量是正式试验的最少动物数量。
(10)采样和分析 同临床药动学试验。
(11)统计学分析应符合《生物等效性试验技术要求》中的规定。
(二)评审要点与结论
1.试验设组、每组生物样品数等试验设计是否符合指导原则要求;
2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信,结论是否准确。
3.评审结论:所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能得出产品生物等效的结论。
(三)建议不予批准的情形
对于未按照上述原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据,存在下列问题的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
1.生物样本检测方法学验证不充分,无法对方法的可行性、可靠性进行评价的;
2.所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。
3.因试验数据不完整、不可靠,以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的;
4.AUC0→t和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。
八、药物残留
应包括兽药的残留标示物、残留靶组织、每日允许摄入量、最高残留限量、建立残留检测方法和确定休药期的残留消除试验等。
(一)基本要求
1.国内外残留试验资料综述。
首先,明确兽药残留标示物、残留靶组织、每日允许摄入量、最高残留限量的制定依据,对FDA、欧盟、CAC、日本、澳大利亚等不同国家和地区的限度进行分析汇总。
其次,对现有的相关产品的检测方法进行介绍,包括分析方法、检测限、定量限等内容。
再者,对新兽药及其代谢产物在动物组织是否产生残留、残留的程度、残留时间等试验资料进行分析和汇总。
最后,根据残留试验结果,确定本品在靶动物的休药期及确定依据。
2.残留检测方法及文献资料。
方法应满足《兽药残留试验技术规范(试行)》的要求。
主要包括分析方法的选择;确定定量的方法,如外标法、内标法;对检测方法的特异性或选择性、灵敏度(检测限和定量限)、准确度和精密度进行考察,是否符合检测的要求;标准曲线和分析曲线的绘制;考察检测方法的耐用性和适用性、样品的稳定性和分析系统的稳定性等。
在残留检测方法研究中,至少应提供空白基质色谱图、检测限添加浓度的色谱图、定量限添加浓度的色谱图、最高残留限量添加浓度色谱图等典型色谱图。
3.残留消除试验研究资料,包括试验方案。
遵循原则:《兽药残留试验技术规范(试行)》。
确定兽药在食品动物的原形化合物、主要代谢物或残留标示物;确定兽药最高残留限量;建立兽药残留检测方法;测定不同时间点兽药在可食性组织中的原形化合物、主要代谢物或残留标示物的残留浓度及其消除规律;如为注射给药,还应测定兽药在注射部位的残留浓度及其消除规律;确定在推荐的使用条件下动物组织是否产生残留并制定兽药在食品动物使用后的休药期。
抗微生物药和抗寄生虫药还应提供残留物对人肠道菌群的潜在作用,评价对食品加工业的影响资料。
兽药残留试验数据包括在兽药检测方法建立的过程中产生的数据,如精密度、回收率、灵敏度等,还包括残留消除试验中产生的数据,如标准曲线、组织中兽药残留的浓度。对于残留消除试验,应提供每头动物每种可食性组织中的所有采样点的测定数据及所有动物的平均值,不应仅提供所有动物的平均值。
在兽药残留消除规律研究中,色谱图应包括对照品溶液色谱图、空白组织色谱图、空白添加色谱图以及动物给药后实测样品色谱图等典型色谱图。
不同可食性组织应分别按照具体的前处理方法进行检测后获得色谱图,并按照不同的可食性组织分别提供相关的色谱图。
对于空白添加色谱图可以选用定量限或者最高残留限量作为的添加浓度。对于每一张实测样品色谱图应注明该组织的来源,即动物编号及采样的时间点。
(二)评审要点与结论
残留限量、残留检测方法、消除规律等试验研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。
1.最高残留限量制定是否合理;
2.试验分组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求;试验动物20~25头,一般要求成年健康动物,雌雄各半。
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