兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要(6)
3.评审结论:所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能结合体内外药效试验,推荐合理的给药方案。
(三)建议不予批准的情形
对于未按照上述原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据,存在下列问题的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
1.生物样本检测方法学验证不充分,无法对方法的可行性、可靠性进行评价的;
2.所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。
3.因试验数据不完整、不可靠,如定量限(3ng/ml)不在标准曲线线性范围(5-500ng/ml)内,提供的血药浓度实测值很多低于定量限值;以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的;
4.选用房室模型不合适,导致药动学拟合的部分参数与实测值吻合度差,tmax、Cmax与实测值相差太大。
五、靶动物安全
临床性试验等试验研究设计的合理性、监测、诊断与治疗方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。
(一)基本要求
靶动物安全性试验是为了了解受试药物在靶动物中的剂量-反应曲线,即从有效作用到毒性作用,甚至致死作用的持续动态变化过程;了解靶动物对药物中毒剂量的临床反应特征等,从而提出受试药物的不良反应、预防措施和临床应用时的注意事项等。一般采用健康动物为受试动物,必要时,可根据具体情况进行其他试验,例如靶动物为犬,可进行健康Beale犬安全性试验、柯利犬(MDR-遗传缺陷)安全性试验,疾病造模后的犬安全性试验等。
1.试验动物的来源、品种,入选和排除标准。一般应包括雌雄两种动物。
2.受试药物的来源、批号等产品信息。
3.给药方案和周期,给药方法、给药剂量、给药间隔和疗程,剂量分组的依据等。安全性研究范围设计一般在超过推荐最大疗程的给药期,给予最大推荐剂量(1x)、3倍(3X)和5倍(5x)剂量。最大推荐剂量(1x)是指在建议的产品标签上规定的最大使用剂量。建议最大剂量用于所使用体重范围内的体重最小动物。一般每组处理时间至少为建议疗程的3倍(例如建议每天给药连续7天,处理应连续2l天;如建议每周给药1次,处理应连续3周)。
4.观察指标:包括临床观察、血液学观察、血液生化检查、尿液检查、尸体剖检、组织病理学检查等。
5.结果分析。
(二)评审要点与结论
1.试验设组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求;
2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信,结论是否准确。注重血液学生理生化指标和尿液指标描述和分析。注重大体病理学和组织病理学结果描述和分析。
3.评审结论:所进行的试验研究、数据与结果、结论能否反映靶动物的安全性,临床用药剂量确定依据是否充分,临床有效性结论准确、合理、可行。所得结论与标签说明书中不良反应等相应项目描述是否合理、一致。
(三)建议不予批准的情形
对于未按照指导原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准:
1.未按照要求完成相应试验,且未合理说明原因的;
2.因试验设计或试验质量及技术控制等问题,如试验动物不符合要求、试验用药物浓度、给药次数或给药体积不合理、试验分组不合理(如缺少空白对照组等)、给药后观察周期不够等,导致试验结果数据不可靠,无法对试验结果进行评价的;
3.靶动物试验数据前后不一,未采用公认的统计方法且未说明原因的,病理组织图片不清晰的。
六、临床试验
临床试验等试验研究设计的合理性、监测、诊断与治疗方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性
(一)基本要求
1.国内外相关的临床试验资料综述:国内外有关该品种临床研究的文献、摘要及近期追踪报道的综述。
2.临床试验批准文件,试验方案、临床试验资料。
兽药临床试验应当参照农业部发布的兽药临床试验技术指导原则进行。采用指导原则以外的其他方法和技术进行试验的,应当提交能证明其科学性的资料。
临床试验的动物数应当符合统计学要求和最低动物数要求。各种临床试验的最低动物数(每个试验组)要求见具体试验指导原则。临床试验对照用兽药应当是已在国内上市销售的兽药。临床试验用兽药和对照用兽药应当经中国兽医药品监察所或者农业部认定的其他兽药检验机构进行检验,检验合格的方可用于试验。兽药临床试验报告不仅要陈述完整的试验过程和试验方法,还要讲清重要数据的来源或背景。如菌、毒、虫株感染剂量的数据。一般应参照相关指导原则去撰写。抗菌药物疗效包括病原菌的清除率。抗菌药物要提交药敏试验数据,必要时考虑PK-PD。此外,内容应完整全面,语言表达明确。应有清晰、完整的阐述,条理分明,避免使用产生歧义和令人费解的语言。结构符合要求,且易于评价。明确交代、直观表示、鼓励采用图表表示等。临床试验报告应包括以下内容:试验名称、试验目的,研究背景、试验的时间的地点,试验的设计者、参与者及辅助人员的相关信息及签名,受试药物和对照药物的信息(如厂家、规格、生产批号等),对照药物的选择依据,试验动物情况(品种与品系、体重、日龄或年龄、健康状况、检疫情况等)及入选和排除标准,试验用各种材料(仪器名称及型号,试剂名称及来源等),给药方案(给药方法、给药剂量、疗程)试验实施的详细过程(试验步骤、观察指标与观察时间、症状与体征),试验数据(实验室检查结果、特殊检查结果),统计与分析(使用的程序、程序版本、统计的方法),试验结果(疗效判定标准),试验分析及讨论,试验结论、不良反应记录与严重不良事件报告方法等。此外还要注明试验人员的工作经历及从事岗位等,已确保具有符合进行该临床试验的基本要求。
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