兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要(4)
注:1仅在非啮齿类动物称重。2针对吸入给药的给药制剂。
观测指标全面,包括一般性指标(中毒症状、体重、饮水量、摄食量)、生理生化指标(血液学及血液生化指标)、病理学检查(脏器指数、大体剖检、组织切片)。
3.致突变
配套试验(至少3个试验):
Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、显性致死试验、染色体畸变分析试验等。
配套试验原则:①既有体外试验又有体内试验;②既有体细胞试验又有生殖细胞试验;③既有原核生物试验又有真核生物试验。
4.生殖毒性
(1)致畸试验
染毒时间:致畸易感期(器官形成期);
剂量设计:至少3个剂量组、1个阴性对照组、1个阳性对照组(如近期有可靠阳性结果可略);
每组受孕大鼠数量不少于12只,受孕时间需准确辨认,且需并把当天确认的孕鼠及时随机分配至各个试验组;
黄体数、着床数、吸收胎等的准确辨认和统计;
胎鼠骨骼检查和内脏检查的标本制作和畸形检查方法。
一代繁殖、二代繁殖、三代繁殖;
(2)繁殖试验
染毒时间:断乳后喂含受试药物饲料三个月
剂量设计:至少3个剂量组、1个阴性对照组;
试验结束时,所有亲代(F0、F1代、F2代和F3代,根据繁殖的代数确定)雄鼠均应对附睾的精子进行检查,对精子的活动性、形状及数量进行评价。
每窝仔鼠数量的标准化(将每窝仔鼠于出生后第4天调整至相同的数量,尽量做到每窝内雌、雄鼠数量相等,一般每窝8-10只,不应少于8只),原窝中多余的鼠应随机抽出,而不应按体重选择。
5.致癌性试验
结合药物的结构式、长期毒性、遗传毒性等结果,确定是否进行此项试验。包括短期致癌试验和长期致癌试验
染毒时间:慢性试验不能少于6个月,致癌试验小鼠定为18个月,大鼠定为24个月;
受试动物:每组两种性别大鼠均不得低于25只;
剂量设计:至少3个剂量组和1个对照组;最大剂量应引起一些毒性表现,但不引起太多动物死亡;最低剂量不能产生任何毒性反应;
致癌试验:如受试物致突变试验结果均为阴性,慢性毒性试验未见生成肿瘤的潜力,且与已知致癌物无结构关联,可不进行致癌试验。
6.安全药理学
安全药理学是研究受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时,对生理功能潜在的不期望出现的不良影响。安全药理学研究的目的在于,确定受试物可能关系到靶动物安全性的非期望出现的药物效应;评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
目前按照现有的管理要求,仅要求一类药的产品提供安全药理学研究的试验资料,除一类药之外的一般可以用文献资料代替。通过安全药理学研究,考察供试物对试验动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、消化道系统等的影响,可为临床研究和安全用药提供信息,也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。
简述使用的动物或动物模型、试验方法、给药途径、给药剂量和次数等。
评述主要指标的研究结果,应侧重安全性方面的评价,对药效以外的药理作用应详细描述。如有可能,可结合毒理、药代和其它研究资料,对临床研究设计中应注意的问题提出建议。
7.其它试验
根据不同药物的安全性要求,对提供的以下试验进行评述。
注射剂的安全性试验(静脉或肌肉等):过敏试验、溶血和刺激性试验(此项也可结合在长期毒性中评价)。
局部给药的安全性试验(皮肤或黏膜等):皮肤过敏试验、刺激性(此项也可结合在长期毒性中评价)、必要时光敏试验和局部吸收试验。
(二)评审要点与结论
1.试验设组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求;
2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信,结论是否准确。
3.评审结论:所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能得出产品安全性的结论。
(三)建议不予批准的情形
对于未按照指导原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准:
1.未按照要求完成相应试验,且未合理说明原因的;
2.采用全新或新给药途径的辅料,或辅料用量超过限量,而未提供相关安全性试验资料的;
3.药学研究资料提示有新的杂质产生,而未提供相关安全性试验资料的;
4.普通制剂改特殊制剂,如缓控释制剂,药代动力学数据提示体内过程发生变化,而未提供相关安全性试验资料的;
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