兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要(5)
5、因试验设计或试验质量及技术控制等问题,如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等,导致试验结果数据不可靠,无法对试验结果进行评价的;
6.不同的安全性试验结果出现不一致的阳性结果,存在安全性隐患的。
四、临床药动学试验资料
研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。
遵循原则:《兽用化学药物临床药代动力学试验指导原则》。
(一)基本要求
简述试验设计概况、使用的动物、样品收集的方法和时间、分析方法、药物标记的情况和稳定性、给药途径和方法、剂量和周期等。在进行药动学试验时,应结合体内外药效试验,推荐合理的给药方案,必要时还应和已有制剂的药动学参数进行比较,提出本制剂和参比制剂的优缺点,以便于合理评价药物。
药动学试验的主要内容包括:
建立活性成分及其主要代谢物的分析方法;对体液和组织中的化合物浓度进行测定;对数据的处理及药动学参数的拟合计算;对药物的分布、代谢及排泄研究;结合药效学试验结果等,制定合理的给药方案;根据药动学试验结果,对药物和制剂进行评价。
(1)受试动物选择和/或受试动物数量应满足试验结果的评价要求;
(2)对使用对照药物的如生物利用度试验等应采用随机分组,交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试动物数量的相应变化;采用交叉设计时,应有足够的清洗期(一般应大于7个消除半衰期);
(3)受试制剂处方、工艺生产规模,应能代表大批量生产产品的质量;
(6)给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则;
(7)生物样本采集时间点应科学、合理,以真实反映药物的体内过程。采样点:吸收相不少于3个点,消除相4-6个点,达峰浓度附近3个点。采样时间:至少持续3-5个消除半衰期或血药浓度低于Cmax的1/20-1/10。
(8)应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料(包括20%受试动物样品测试的色谱图复印件和相应分析批次的标准曲线和质控样品的色谱图复印件)。
(9)速释、缓释、控释制剂应当同时提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的靶动物药代动力学研究资料。
(10)药动学试验数据的基本要求:
药动学试验数据包括在样品检测方法建立的过程中产生的数据,如精密度、回收率、灵敏度等,还包括药动学试验中产生的数据,如标准曲线、血浆中兽药的浓度。对于药动学试验,应提供每头动物血浆组织中的所有采样点的测定数据及所有动物的平均值,不应仅提供所有动物的平均值。
参数计算:用药代动力学计算软件处理每一动物的血药浓度-时间数据,获得药代动力学参数,对其进行分析,药动学参数与给药方案设计的讨论。对每头动物药时数据处理后的的药动学参数进行列表显示,并计算平均值。
(11)药代动力学典型色谱图的基本要求:
在样品检测方法研究中,至少应提供空白基质色谱图、检测限添加浓度的色谱图、定量限添加浓度的色谱图等。
在药动学试验研究中,色谱图应包括对照溶液色谱图、空白组织色谱图、空白添加色谱图以及动物给药后实测样品色谱图。对于空白添加色谱图可以选用定量限作为的添加浓度。对于每一张实测样品色谱图应注明该样品的来源,即动物编号及采样的时间点。在附录中应提供每头动物每个试验点的实测原始图谱。
(12)长效制剂(包括缓释、控释制剂)药动学试验要求;
长效制剂必须进行与比较的单次药代动力学试验(必要时应做多次给药的药动学试验),以证实制剂的长效特征。一般而言,其参比制剂应选择普通制剂或其他已经上市的长效制剂。试验结果应说明长效制剂在靶动物体内的药代动力学特征,同时应与参比制剂给药的相应药代动力学的参数进行比较,尤其是T>MIC,观察它们之间是否存在明显的差异,特别在吸收和消除或有效血药浓度维持时间等方面有否显著的改变。最后和文献对比,确定给药方案、给药的依据。
受试制剂和参比制剂每次给药的剂量和每日用药的次数,则应该按照各自临床用药的方案来制订。
(二)评审要点与结论
1.试验设组、每组生物样品数等试验设计是否符合指导原则要求;给药方式的描述是否具体详细,试验动物的相关信息描述是否详细。
2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信,结论是否准确。定量范围是否覆盖全部待测浓度,LOQ是否满足测定3~5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1/10~1/20的药物浓度。采样点、采样时间是否合理。
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